诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

烛红剪影,负笈而饴******

　　大连理工大学软件学院“烛红剪影,负笈而饴”寒假实践团于1月8日来到辽宁省沈阳市拜访辽宁省剪纸艺术大师，满族剪纸非物质文化遗产代表性传承人赵聪卓先生，希望通过学习非物质文化遗产—中国剪纸，来欣赏民间文俗艺术，传承中华传统文化，增添氤氲红火年味。

　　剪纸铺平江，雁飞晕字双

　　杜甫曾写道“暖汤濯我足，剪纸招我魂”。剪纸是一种用剪刀或刻刀在纸上剪刻花纹，用于装点生活或配合其他民俗活动的民间艺术。而赵先生所传承的满族伊尔根觉罗氏剪纸是中国剪纸的一个类别，早在康熙二十年就已经流传，到了20世纪中后期便作为喜庆吉祥的象征走进了家家户户，并在2016年，被营口市政府评为营口市非物质文化遗产代表性项目，两年后再次被营口市政府评选为“营口礼物“。

　　对于剪纸文化，赵先生这样说道说：“剪纸是人民对美好生活向往的最好表达，交融于各族人民的社会生活，是各种民俗活动的重要组成部分，在我的记忆里过年时会贴窗花，结婚时会贴喜字，生孩子时也会贴剪纸，可以说剪纸是扎根中华千年刻入民族骨髓的文化艺术”

　　赏翦彩精巧，习文化源远

　　实践队员在到达伊尔根觉罗氏剪纸馆后，先在赵先生的带领下进行了参观，欣赏了不同形态、不同用途、不同风格的剪纸，对眼前琳琅满目的艺术品充满了惊叹与喜爱。

　　随后，赵先生就剪纸文化为同学们进行细致的讲解。首先是剪纸的历史和意义“自古中国便有剪纸的习俗，剪纸能直接反映劳动人民对美好生活的向往，它不仅是审美上的满足，更是精神上的寄托”。接着，实践队员了解到现代剪纸有别于传统剪纸，南派多用阳刻的手法，细腻玲珑，而北派则多用阴刻的手法，厚重粗犷。现代剪纸大多将两种手法结合使用，这需要传承人扎实的基本功和敢于创新的勇气。好的一幅剪纸作品需要讲究五门功课“圆尖方缺线”。力求圆要饱满，尖要挺拔，方要整齐，缺要有序，线要流畅，每一项都要求匠人有极强的耐心和细心。并且一幅小小的剪纸，却要经历折纸、画图、剪镂、贴裱四个复杂充满学问的流程。比如纸的选择上，需用宣纸染的红、黑、紫、深蓝等色纸或地方生产的毛边纸染的大红、大绿土产纸，这些纸薄而松，质地结实，而非大家想象普通的白纸便能胜任。

　　接着，实践队对传承人进行了采访，并提出了自己对剪纸文化的疑惑与不解。“好的剪纸设计需要与沟通和思考，需要从量变到质变，需要扎扎实实的基本功”一幅优秀的剪纸作品往往需要花费匠人大量的精力和时间来完成，而随着传统习俗的改变和社会现代的变革，如今愿意传承剪纸这项非遗文化的年轻人越来越少。赵先生说，这更需要他们传承人积极挖掘和思考时代特色，在保留文化底色的情况下，与主流相结合，做一个有时代温度的传承者。他相信源于民间的剪纸文化能再次适应时代，作为各家各户的符号来呈现出新时代的新活力。

　　秉持传统，融入时代

　　在被问及如何更好传承剪纸文化，赵先生说：“我认为传承的关键在于如何融入新时代，用新时代的叙述方式去讲好非遗故事。若是剪纸要单纯依靠一家小店以售卖或者体验的形式去宣扬剪纸文化，那么力度肯定是不够的。怎么利用好新时代？我认为一个是通过和大企业合作，把剪纸元素融入进他们的产品中，让大家有更多接触到剪纸的机会。第二个是运用像抖音，B站这样的新媒体平台，比如像李子柒，用新媒体让全世界认识到了中国田园诗般的美，剪纸也是一样，能把艺术用喜闻乐见的方式传达给大众很重要，第三个是融入其他艺术，比如把剪纸元素融入到舞蹈、戏剧、建筑这样的艺术中，“众人拾柴火焰高”嘛，不同艺术的抱团也对弘扬也非常有益“。

　　“薪火相继承千年底蕴”，实践队员对此感触颇深，一代又一代的文化工匠，秉承先祖遗训技艺，将这美好精妙传承。而他们传承的不仅是一门门精美绝伦艺术，更是一种种中国人的情绪的表达，一缕缕中华民族文化自信的魂和神。

　　纸上得来终觉浅，绝知此事要躬行

　　通过传承人的讲解与指导，实践队员决定尝试自己剪出一幅的剪纸，切身感受剪纸过程中的酸甜苦辣。

　　在艰辛的实践下，队员们剪出了精美喜庆的剪纸

　　通过一天的实践，实践队员对剪纸文化的美有了更为深刻全面的认知，并亲身体会到了剪纸制作的艰辛不易，收获了展出成品时的自豪喜悦，同时了解到同剪纸一样的非遗文化在传承和弘扬上面临的困境和挑战。在更直观地体悟到保护非遗文化的重要与困难后，实践队与传承人展开了讨论，得出了更好保护非遗文化的方法：大众层面，我们应自觉地学习了解非遗文化，并落实在行动中，切身体会非遗文化的美，匠人方面，要耐得住寂寞，坐得住板凳，以虔诚沉稳的心对待非遗艺术，并且不能一昧固守传统，而要让非遗艺术融入新时代并随时代发展，展现出新的活力，政府部门方面，既要加大对非遗文化的投资，不让传承匠人因经济等原因而放弃，还要多加建设非遗文化的展现平台，让非遗文化更多地走进寻常百姓的生活。通过这样三管齐下，实践队相信非物质文化遗产一定得到根本性的保护、传承与发展，中国非物质文化遗产也一定能走向大众，走向世界，走向未来。（孙泽昕）